Hochdosiertes Biotin bei progredienter Multipler Sklerose

Im Gegensatz zur schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) gibt es für die progredienten Verlaufsformen der MS bisher nur sehr begrenzte Therapiemöglichkeiten. Dank des enorm gestiegenen Wissens über die an der Progression beteiligten Prozesse haben sich in den letzten Jahren jedoch neue medikamentöse Ansatzpunkte ergeben. Neue Therapieoptionen, die auf mehrere Progressionsmechanismen abzielen, werden erwartet. Ein echtes Novum könnte hier hochdosiertes Biotin sein. So zeigte das Vitamin aus dem Vitamin B-Komplex vielversprechende Ansätze bei Patienten mit primär und sekundär progredienter MS.

Schätzungen zufolge leiden mehr als 240.000 Menschen 1 in Deutschland an MS. (1) Zu Beginn der Erkrankung überwiegt der schubförmige Verlaufstyp (Relapsing Remitting MS; RRMS) mit einer Häufigkeit von bis zu 90 Prozent. Laut dem Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft Bundesverband e. V. (DMSG) geht der schubförmige Verlaufstyp nach 10 bis 15 Jahren in etwa 30 bis 40 Prozent der Fälle in eine sekundär progrediente MS (Secondary Progressive MS; SPMS) über. Bei dieser Verlaufsform kommt es nach den Schüben zu zunehmenden Einschränkungen und einer fortschreitenden (progredienten) Verschlechterung. Bei etwa 10 Prozent der Betroffenen verläuft die Erkrankung von Anfang an nicht in Schüben, sondern kontinuierlich fortschreitend. Dieser Verlauf wird primär progrediente MS genannt (Primary Progressive MS; PPMS).

Therapieoptionen bei progredienter MS

In den letzten beiden Jahren wurden in Europa und Amerika neue MS-Medikamente zugelassen, mit denen die progrediente MS in Zukunft möglicherweise immunmodulierend (Ocrelizumab) (2), entzündungshemmend (Siponimod, bisher nur in Amerika zugelassen) und neuroprotektiv (hochdosiertes Biotin, bisher nur mit einer vorläufigen Zulassung in Frankreich) behandelt werden kann. (3)
Die für die schubförmig remittierende MS zugelassenen Therapeutika kontrollieren über unterschiedliche molekulare Mechanismen den autoimmunen Entzündungsprozess. Bis vor Kurzem stand für die Therapie der rasch fortschreitenden sekundär progredienten MS (SPMS) lediglich Mitoxantron zur Verfügung. Das Zytostatikum kommt aber wegen erheblicher Risiken (u. a. Herzschädigung und Leukämie) nur noch selten zum Einsatz. Im letzten Jahr wurde das erste krankheitsmodifizierende Arzneimittel (Ocrelizumab) zur Therapie der PPMS zugelassen. (5) Und in diesem Jahr erfolgte mit Siponimod die Zulassung für das erste oral einzunehmende Medikament zur Behandlung der SPMS mit aufgesetzten Schüben von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde. (4) Am 14. November 2019 erhielt Siponimod vom Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA eine positive Stellungnahme zur Behandlung von Erwachsenen mit einer aktiven SPMS mit nachgewiesener entzündlicher Aktivität. (6) Wann Siponimod von der EMA zugelassen wird, ist aktuell noch nicht bekannt. Neben antientzündlichen Substanzen gibt es aber mittlerweile auch Wirkstoffe, die über andere Wirkmechanismen versuchen, die Neurodegeneration zu beeinflussen, wie z. B. Biotin.

Biotin in der Behandlung der progredienten MS

Nachdem in einer Pilotstudie mit hochdosiertem Biotin bei progredienter MS gute Ergebnisse erzielt wurden, untersuchte das Team um A. Tourbah Wirksamkeit und Sicherheit von hochdosiertem Biotin in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie. (7) Die Studiendauer betrug zwei Jahre, bestehend aus einer 12-monatigen placebokontrollierten Phase und einer 12-monatigen Anschlussphase, in der alle Patienten mit hochdosiertem Biotin behandelt wurden. In die Studie eingeschlossen wurden 154 Patienten mit Eingangswerten von 4,5 bis 7 auf der EDSS-Skala 2 (Expanded Disability Status Scale) und Anzeichen einer Krankheitsverschlechterung in den letzten 2 Jahren. Die Studie wurde an 16 Zentren in Frankreich durchgeführt. Neben der MS-Medikation erhielten die Patienten entweder dreimal täglich 100 mg Biotin oder dieselbe Menge Placebo.

Gute Ergebnisse für einen Teil der Studienteilnehmer

Primärer Endpunkt war eine Verbesserung der krankheitsbedingten Beschwerden im 9. Monat, die im 12. Monat bestätigt wurde, definiert als ein EDSS-Rückgang um > 1 Punkt bzw. bei EDSS-Werten zwischen 6 und 7 um > 0,5. Dies erzielten 13 Teilnehmer (12,6 Prozent) aus der Verum-Gruppe gegenüber niemandem aus der Placebogruppe (p = 0,005). Die Behandlung mit Biotin reduzierte auch die Progression, gemessen auf der EDSS-Skala, und verbesserte den klinischen Eindruck im Vergleich zu Placebo. Die Wirksamkeit wurde über den Nachbeobachtungszeitraum aufrechterhalten. Das Fazit der Autoren: Biotin bewirkt eine nachhaltige Umkehrung der MS-bedingten Behinderung bei einer Teilmenge von Patienten mit progredienter MS und ist gut verträglich. (7)

In einer weiteren Untersuchung wurden 19 Patienten mit progredienter MS sechs Monate lang mit hochdosiertem Biotin behandelt. (8) Mithilfe einer multinuklearen Magnetresonanzspektroskopie (MMRS) und der klinischen Auswertung vor und nach Behandlung wurde eine deutliche Verbesserung auf der EDSS-Skala festgestellt, begleitet von signifikanten Modifikationen im PME/PDE-Verhältnis (Phosphomonoester/Phosphodiester), bei ATP (Adenosintriphosphat) und Laktatresonanzen. Das Fazit der Studienautoren: „Unsere Ergebnisse waren signifikant und stimmten mit den Stoffwechselwegen überein, die mit der Wirkweise von Biotin zu tun haben. MMRS könnte ein nützlicher Biomarker für die therapeutische Wirkung von Biotin sein.“ (8)

Die Wirkung von Biotin

Die biochemische Funktion von Biotin wurde erst in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts entschlüsselt. Als Coenzym für vier Carboxylasen übernimmt es beim Menschen lebenswichtige Funktionen beim Aminosäurestoffwechsel, bei der Biosynthese von Fettsäuren und bei der Gluconeogenese. (9) Der genaue Wirkmechanismus von hochdosiertem Biotin bei der progredienten MS ist noch nicht bekannt. Es wird angenommen, dass die hochdosierte Gabe die Aktivierung der Carboxylasen fördert. Konkret soll sie die Energieproduktion in demyelinisierten Axonen und/oder die Myelinsynthese in Oligodendrozyten erhöhen. (10) Kann diese Annahme in weiteren Studien verifiziert werden, hätte hochdosiertes Biotin neben einer symptomatischen auch eine neuroregenerative Wirkung. (11) Die bislang veröffentlichten Studien legen nahe, dass Hochdosis-Biotin nicht nur die Progression der MS-bedingten Behinderungen verlangsamen, sondern auch bei einem Teil der Patienten bereits bestehende Beeinträchtigungen reduzieren kann. Die Studien konnten außerdem sowohl die Sicherheit als auch die gute Verträglichkeit von hochdosiertem Biotin feststellen.

Hochdosiertes Biotin kann Laborergebnisse verfälschen

Im Mai 2019 warnten die Anbieter biotinhaltiger Präparate gemeinsam mit dem BfArM (Bundesministerium für Arzneimittel und Medizinprodukte) in einem Rote-Hand-Brief über mögliche Interferenzen von Biotin mit klinischen Laboruntersuchungen. Falsche Laborergebnisse könnten die Folge sein, wenn im Vorfeld hohe Dosen Biotin eingenommen wurden. (12) Der Grund sind analytische Interferenzen bei Immunoassays, die auf der Streptavidin/Biotin-Technik beruhen. (13) Insbesondere die Bestimmung von Biomarkern wie Hormonen, Herz-, Tumor- oder Infektionsmarkern kann betroffen sein. Um Fehldiagnosen zu vermeiden, empfehlen Koehler et al., die Einnahme von Biotin mindestens zwei bis fünf Tage vor der Verwendung eines Biotin/Streptavidin-basierten Tests zu unterbrechen bzw. Nicht-Biotin/Streptavidin-basierte Assays (Radioimmunoassay, Gaschromatographie-Massenspektrometrie/Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie) zu verwenden. (14) Die Labore informieren auf Anfrage über die von ihnen eingesetzten Testverfahren sowie über etwaige Vorsichtsmaßnahmen.

1 Das Zentralinstitut für die Kassenärztliche Versorgung in Deutschland veröffentlichte im Dezember 2017 erstmals einen „Versorgungsatlas“ zur Zahl der Behandlungen von MS-Patienten im Jahr 2015 [1]. Danach sind 2015 insgesamt 223.000 gesetzlich krankenversicherte Patienten aufgrund einer MS behandelt worden. Unterstellt man, dass bei den 8 Prozent privat versicherten Patienten in Deutschland eine ähnliche Prävalenz vorliegt, käme man auf rund 240.000 MS-Patienten in Deutschland. (Quelle: https://link.springer.com/article/10.1007/s15005-018-2489-x )

2 Die EDSS-Skala reicht von den Werten 0 (= keine Behinderung) bis 10 (= schwerste Behinderung). Bewertet werden Funktionssysteme des Nervensystems: visuelles, motorisches und sensibles System, Hirnstammfunktion, Koordination, Kognition und Blasenfunktion sowie die maximale Gehstrecke. (https://www.ms-docblog.de/multiple-sklerose/die-edss-skala/ )

Quellen

  1. Holstiege J et al. Epidemiologie der MS. Eine populationsbasierte deutschlandweite Studie. Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in Deutschland (Zi). Versorgungsatlas-Bericht Nr. 17/09. Berlin, 12/2017. DOI: 10.20364/VA-17.09 https://www.versorgungsatlas.de/themen/alle-analysen-nach-datum-sortiert/?tab=6&uid=86
  2. Primär progrediente Multiple Sklerose: Weitreichende Therapieeffekte. Dtsch Arztebl 2018; 115 (47): A-2187 https://www.aerzteblatt.de/archiv/203222/Primaer-progrediente-Multiple-Sklerose-Weitreichende-Therapieeffekte
  3. Maillart E. Treatment of progressive multiple sclerosis: Challenges and promising perspectives. Rev Neurol (Paris).2018, 174 (6):441-448. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29779852
  4. Kappos L, Bar-Or A, Cree BAC, Fox RJ, Giovannoni G, Gold R et al.: Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet 2018; 391 (10127): 1263–1273. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29576505
  5. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017; 376 (3):209-20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002688
  6. EMA. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 11-14 November 2019 (updated) https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-11-14-november-2019-updated
  7. Tourbah A, Lebrun-Frenay C, Edan G, Clanet M, Papeix C et al. MD1003 (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Mult Scler. 2016; 22 (13): 1719-1731. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27589059/
  8. Guillevin C, Agius P, Naudin M, Herpe G, Ragot S et al. 1 H-31 P magnetic resonance spectroscopy: effect of biotin in multiple sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6 (7):1332-1337. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31353859
  9. Pietrzik K, Golly I und Loew D. Handbuch der Vitamine..Elsevier GmbH 2008. 1. Auflage
  10. Peyro Saint Paul L, Debruyne D, Bernard D, Mock DM und Defer GL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of MD1003 (high-dose biotin) in the treatment of progressive multiple sclerosis. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016; 12 (3): 327-344 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26699811
  11. Scheiderbauer J. Kein Bonbon: Biotin. MS-Stiftung Trier 15. Juni 2018 http://ms-stiftung-trier.de/biotin-update/
  12. https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2019/rhb-biotin.html
  13. Piketty ML, Prie D, Sedel F, Bernard D, Hercend C et al. High-dose biotin therapy leading to false biochemical endocrine profiles: validation of a simple method to overcome biotin interference. Clin Chem Lab Med. 2017; 55 (6): 817-825. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28222020
  14. Koehler VF, Mann U, Nassour A und Mann WA. Fake news? Biotin interference in thyroid immunoassays. Clin Chim Acta. 2018; 484: 320-322. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29856977
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